发布日期：2026-05-01 19:05 点击次数：59
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从降糖新星到跨界“神药”，胰高糖素样肽-1（GLP-1）的传奇仍在继续。
撰文：医学界报道组
审核：罗樱樱教授
引言
全球肥胖人口已超过10亿，其中许多人同时患有2型糖尿病或糖尿病前期。在这一背景下，GLP-1受体激动剂的出现，为代谢性疾病的治疗带来了革命性的变化。2026年4月2日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇题为《GLP-1受体激动剂》的权威综述，系统梳理了这类药物从发现到临床应用的最新进展，涵盖了药物开发历史、作用机制、降糖与减重疗效、及肾脏保护证据、不良反应、长期管理挑战等多个维度[1]。本文基于该综述，为您全面解读GLP-1药物的现状与未来。
医学界特邀北京大学人民医院内分泌科罗樱樱教授对该综述的核心要点进行点评，帮助临床医生更好地理解GLP-1受体激动剂的临床应用精髓。
从蜥蜴毒液到重磅药物：GLP-1的发现之路
GLP-1的发现跨越了近百年的科学探索。早在20世纪初，科学家就发现肠道来源的分子能够降低血糖，并将其命名为“肠促胰素”。真正推动这一领域走向临床的，是Habener、Drucker、Holst等学者的开创性工作，他们成功鉴定出GLP-1是由肠道L细胞分泌的多肽，能够以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放。
1990年，John Eng从希拉毒蜥的唾液中分离出Exendin-4，其结构与GLP-1高度相似，半衰期却显著延长。这一发现直接促成了2005年首个GLP-1受体激动剂——艾塞那肽的上市。此后，科学家开发出一系列长效药物，如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等。
与此同时，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）作为第一个被分离的肠促胰素，与GLP-1具有协同效应。基于这一认识，替尔泊肽成为首个获批的双靶点（GLP-1/GIP）激动剂。瑞他鲁肽作为三靶点（GLP-1/GIP/胰高血糖素）激动剂，实现了更优的代谢改善效果，标志着肠促胰素类药物进入了多重受体激动剂的新时代。
不止于降糖：三大核心获益的循证证据
GLP-1受体激动剂的作用机制十分丰富：激活胰腺β细胞促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空、调节肠道菌群，以及直接作用于下丘脑增强饱腹感。这些机制共同构成了其降糖、减重及代谢获益的生物学基础。
在降糖方面，DURATION-1试验显示长效艾塞那肽可使糖化血红蛋白（HbA1c）降低1.5%-1.9%。SUSTAIN 3和PIONEER 2试验证实，司美格鲁肽（包括口服剂型）的降糖效果优于艾塞那肽缓释剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂恩格列净。SURPASS系列试验显示，替尔泊肽可使HbA1c降低高达2个百分点，近90%的参与者在40周时HbA1c降至7.0%以下。
在减重方面，SCALE试验显示利拉鲁肽可使体重平均下降约5%，并于2014年成为首个获批用于肥胖管理的GLP-1受体激动剂。STEP 1试验显示司美格鲁肽2.4mg每周一次可使体重平均下降14.9%。替尔泊肽在SURMOUNT-1试验中显示可使受试者体重下降幅度达15%-21%（安慰剂组为3%）。瑞他鲁肽在超过4mg每周的剂量下（最高达12mg/周）可使体重下降近25%，效果显著优于度拉糖肽。此外，这些药物还能改善代谢相关脂肪性肝病和肝纤维化。
在心血管保护方面，LEADER试验证实利拉鲁肽在主要不良心血管事件（MACE）方面优于安慰剂。SUSTAIN 6试验显示司美格鲁肽可使MACE风险降低26%。SELECT试验在肥胖合并心血管高危人群中证实了类似获益。最新的SOUL试验纳入近10000名2型糖尿病患者，显示口服司美格鲁肽可将心血管事件风险降低14%。
在肾脏保护方面，GLP-1受体激动剂可延缓慢性肾脏病进展平均约3年。LEADER、REWIND和SUSTAIN 6试验一致显示，这类药物可减少大量白蛋白尿、降低新发或恶化肾病风险。基于这些证据，2025年1月，司美格鲁肽获得FDA批准用于降低2型糖尿病患者的肾脏疾病风险。
获益与风险并存：必须正视的现实问题
尽管GLP-1受体激动剂效果显著，但其不良反应和使用中的挑战不容忽视。
最常见的不良反应集中在胃肠道，包括恶心、腹泻、便秘、呕吐等，多发生在治疗初期的8周内，因不良反应导致的退出率约为4%-8%。胆囊疾病风险约为安慰剂组的1.5倍，尤其是在高剂量和长疗程使用者中。
特别值得关注的是瘦体重丢失和骨密度下降。一项报告显示，利拉鲁肽治疗52周后，股骨和脊柱骨密度显著下降约1%，司美格鲁肽治疗中也观察到类似现象。长期研究亟需开展，以确定骨折风险是否增加。
停药后体重反弹是另一个重大挑战。STEP 4试验明确显示，停用司美格鲁肽后体重显著回升，意味着维持治疗可能是必要的。然而，采取何种维持治疗、持续多长时间，目前尚无答案。此外，药物复合配制在提高可负担性的同时，也引发了监管方面的争议。胰腺炎、自杀意念等严重不良事件虽罕见，仍需长期监测。
表1 GLP-1的不同维度的关键发现
点评
2026年4月新英格兰医学杂志发表的这篇关于GLP-1受体激动剂的综述，系统回顾了GLP-1受体激动剂从基础发现到临床应用的历程，其不仅内容全面，同时也清晰的勾勒出代谢性疾病治疗理念近年来发生的巨大变革。
文章首先概述了从单靶点GLP-1受体激动剂到双靶点（替尔泊肽）、三靶点（瑞他鲁肽）受体激动剂的研发历史；其次，本文系统梳理了目前该类药物的循证证据，将这类药物的临床定位从“降糖药”提升为具有心肾结局获益的“代谢改善与器官保护药物”，这在SUSTAIN 6、SOUL等临床试验中已得到了充分体现；最后，该综述还指出了当前临床实践中未被满足的临床需求以及面临的挑战，即治疗长期依从性、停药后体重反弹、以及瘦体重与骨量丢失的远期影响。
在临床实践中，当我们为患者处方这些药物时，应该对患者进行全流程多方位的综合管理，不仅要关注药物疗效，包括血糖和体重的数字变化、体重相关疾病的改善情况，同时也要关注药物可能的副作用，向患者充分告知可能的胃肠道不良反应、强调生活方式干预的重要性、并警示停药后体重反弹的风险。未来，如何制定个体化的长期治疗策略，以及在追求代谢获益的同时如何最大程度地维持骨骼与肌肉健康，可能将会成为需要深入探索的热点问题。
参考文献：
[1]Rosen CJ, Ingelfinger JR. GLP-1 Receptor Agonists. N Engl J Med. 2026 Apr 2;394(13):1313-1324. doi: 10.1056/NEJMra2500106. PMID: 41931049.
责任编辑丨蕾蕾
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